Fachinformation

ATC Code / ATC Name Tacrolimus
Hersteller Astellas Pharma GmbH
Darreichungsform Retard-Kapseln
Verkehrsfähig / Vertriebsfähig keine Angabe / keine Angabe
Preis 30 Stück: 623.66€ Weitere Packungsgrößen

Dosierung

  • Advagraf® ist eine orale Formulierung von Tacrolimus zur einmal täglichen Einnahme.
  • Die Behandlung mit Advagraf® erfordert eine sorgfältige Überwachung des Patienten durch entsprechend qualifiziertes und ausgerüstetes Personal. Nur Ärzte, die mit der immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von Transplantationspatienten vertraut sind, sollten dieses Arzneimittel verordnen oder Änderungen in der immunsuppressiven Therapie vornehmen.
  • Verschiedene orale Formulierungen von Tacrolimus sollten nicht ohne klinische Überwachung untereinander substituiert werden.
  • Eine unachtsame, versehentliche oder unbeaufsichtigte Umstellung zwischen verschiedenen Tacrolimus-Formulierungen mit unterschiedlichen Freisetzungscharakteristika ist gefährlich. Aufgrund klinisch relevanter Unterschiede der systemischen Exposition von Tacrolimus kann dies zu Transplantatabstoßungen oder zu einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen, einschließlich Unter- oder Überimmunsuppression, führen. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten; Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden. Nach einer Umstellung auf eine alternative Formulierung, müssen eine therapeutische Arzneimittelüberwachung und entsprechende Dosisanpassungen durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass die systemische Exposition von Tacrolimus erhalten bleibt.
  • Dosierung
    • Die im Folgenden empfohlenen Initialdosen sind nur als Richtlinien gedacht. Advagraf® wird normalerweise in der ersten postoperativen Phase in Kombination mit anderen Immunsuppressiva gegeben. Die Dosis richtet sich dabei nach dem gewählten immunsuppressiven Regime. Die Dosierung von Advagraf® sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit im Einzelfall und auf Blutspiegelbestimmungen beruhen (siehe unten unter „Therapeutische Arzneimittelüberwachung"). Wenn klinische Zeichen einer Transplantatabstoßung auftreten, ist eine Veränderung der immunsuppressiven Therapie in Betracht zu ziehen.
    • Bei de novo nieren- und lebertransplantierten Patienten war unter Advagraf® die AUC0 - 24 von Tacrolimus an Tag 1 jeweils um 30% bzw. 50% niedriger im Vergleich zu Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung (Prograf®) bei äquivalenten Dosen. An Tag 4 war die systemische Exposition, gemessen als Talspiegel, mit beiden Formulierungen sowohl bei nieren- als auch bei lebertransplantierten Patienten vergleichbar. Sorgfältige und wiederholte Kontrollen der Tacrolimus-Talspiegel sind während der ersten zwei Wochen nach Transplantation unter Advagraf® empfohlen, um eine angemessene Wirkstoff-Exposition in der unmittelbaren Nachtransplantationsphase sicherzustellen.
    • Da Tacrolimus eine Substanz mit niedriger Clearance ist, kann eine Anpassung des Advagraf®-Dosisschemas mehrere Tage dauern, bis das Steady State erreicht ist.
    • Zur Unterdrückung der Transplantatabstoßung muss die Immunsuppression aufrechterhalten werden. Konsequenterweise kann daher eine maximale Dauer der oralen Therapie nicht angegeben werden.
    • Prophylaxe der Nierentransplantatabstoßung
      • Die Advagraf®-Therapie sollte mit 0,20 - 0,30 mg/kg/Tag als einmal tägliche Gabe am Morgen beginnen. Die Gabe sollte in den ersten 24 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.
      • Die Dosis von Advagraf® wird nach der Transplantation normalerweise reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig gegebene immunsuppressive Arzneimittel abgesetzt werden, so dass der Patient Advagraf® als Monotherapie erhält. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann.
    • Prophylaxe der Lebertransplantatabstoßung
      • Die Advagraf®-Therapie sollte mit 0,10 - 0,20 mg/kg/Tag als einmal tägliche Gabe am Morgen beginnen. Die Gabe sollte ca. 12 - 18 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.
      • Die Dosis von Advagraf® wird nach der Transplantation normalerweise reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig gegebene immunsuppressive Arzneimittel abgesetzt werden, so dass der Patient Advagraf® als Monotherapie erhält. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann.
    • Umstellung von Prograf®-behandelten Patienten auf Advagraf®
      • Muss ein Transplantatempfänger von zweimal täglicher Dosierung von Prograf® Kapseln auf eine einmal tägliche Einnahme von Advagraf® umgestellt werden, so hat diese Umstellung im Verhältnis 1 : 1 (mg : mg), bezogen auf die gesamte Tagesdosis, zu erfolgen. Advagraf® sollte am Morgen eingenommen werden.
      • Bei stabilen Patienten, die von Prograf® Kapseln (zweimal täglich) auf Advagraf® (einmal täglich) im Verhältnis 1 : 1 (mg : mg), bezogen auf die gesamte Tagesdosis, umgestellt wurden, war die systemische Exposition von Tacrolimus (AUC0 - 24) unter Advagraf® annähernd 10% niedriger als unter Prograf®. Die Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C24) und systemischer Exposition (AUC0 - 24) ist für Advagraf® und Prograf® vergleichbar. Nach Umstellung von Prograf® Kapseln auf Advagraf® sollten die Tacrolimus-Talspiegel vor der Umstellung und über zwei Wochen nach Umstellung kontrolliert werden. Nach der Umstellung sollten die Tacrolimus-Talspiegel überwacht werden und wenn nötig Dosisanpassungen durchgeführt werden, um eine gleiche systemische Exposition zu erhalten. Dosisanpassungen sollten vorgenommen werden, um sicherzustellen, dass eine vergleichbare systemische Exposition aufrechterhalten wird.
      • Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus
        • Bei der Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus ist Vorsicht geboten. Die kombinierte Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus wird nicht empfohlen. Mit der Advagraf®-Therapie sollte begonnen werden, nachdem die Ciclosporin-Blutkonzentrationen und der klinische Zustand des Patienten berücksichtigt wurden. Die Gabe sollte in Gegenwart von erhöhten Ciclosporin-Blutkonzentrationen verzögert werden. In der Praxis wurde die Tacrolimus-basierte Therapie 12 - 24 Stunden nach dem Absetzen von Ciclosporin begonnen. Da die Ciclosporin-Clearance beeinträchtigt sein kann, sind die Ciclosporin-Blutspiegel auch nach der Umstellung auf Advagraf® zu überwachen.
    • Behandlung der Transplantatabstoßung
      • Zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen wurden bereits höhere Tacrolimus-Dosen, eine zusätzliche Kortikosteroidtherapie und kurzfristige Gaben monoklonaler/polyklonaler Antikörper eingesetzt. Bei Anzeichen von Toxizität, wie schwere Nebenwirkungen, muss die Advagraf®-Dosis gegebenenfalls herabgesetzt werden.
      • Behandlung der Transplantatabstoßung nach Nieren- oder Lebertransplantation
        • Nach einer Umstellung von anderen Immunsuppressiva auf Advagraf® einmal täglich muss die Behandlung mit der jeweils bei Nieren- und Lebertransplantation empfohlenen oralen Initialdosis für die Prophylaxe der Transplantatabstoßung beginnen.
      • Behandlung der Transplantatabstoßung nach Herztransplantation
        • Bei erwachsenen Patienten, die auf Advagraf® umgestellt werden, ist eine orale Initialdosis von 0,15 mg/kg/Tag täglich einmal morgens einzunehmen.
      • Behandlung der Transplantatabstoßung nach der Transplantation anderer Organe
        • Obwohl es keine klinische Erfahrung mit Advagraf® bei lungen-, pankreas- und darmtransplantierten Patienten gibt, kam bei lungentransplantierten Patienten Prograf® in einer oralen Initialdosis von 0,10 - 0,15 mg/kg/Tag, bei pankreastransplantierten Patienten in einer oralen Initialdosis von 0,2 mg/kg/Tag und bei Darmtransplantatempfängern in einer oralen Initialdosis von 0,3 mg/kg/Tag zur Anwendung.
  • Therapeutische Arzneimittelüberwachung
    • Die Dosis sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit im Einzelfall unter Zuhilfenahme von Tacrolimus-Talspiegel-Kontrollen im Vollblut beruhen.
    • Als Hilfsmittel für die Optimierung der Dosierung können zur Bestimmung der Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut mehrere Immunassays herangezogen werden. Die in der Literatur angegebenen Konzentrationen sind unter Berücksichtigung der verwendeten Methoden sorgfältig mit individuellen Werten zu vergleichen. In der gegenwärtigen klinischen Praxis werden Vollblutkonzentrationen mit Immunassay-Methoden überwacht. Die Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C24) und systemischer Exposition (AUC0 - 24) ist bei den zwei Formulierungen Advagraf® und Prograf® vergleichbar.
    • Nach der Transplantation ist eine Überwachung der Talspiegel von Tacrolimus geboten. Die Bestimmung der Tracolimus-Talspiegel sollte ca. 24 Stunden nach der Gabe von Advagraf® unmittelbar vor der nächsten Dosis erfolgen. Es wird empfohlen, häufige Kontrollen der Tacrolimus-Talspiegel während der ersten zwei Wochen nach Transplantation durchzuführen, gefolgt von periodischen Kontrollen während der Erhaltungstherapie. Bluttalspiegel von Tacrolimus sollten auch nach Umstellung von Prograf® auf Advagraf®, Dosisanpassungen, Änderungen der immunsuppressiven Therapie oder bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, die die Tacrolimus-Vollblutkonzentration verändern könnten, eng kontrolliert werden. Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen. Da Tacrolimus eine Substanz mit einer niedrigen Clearance ist, können daher nach Anpassungen an das Advagraf®-Dosisregime mehrere Tage erforderlich sein, bis das angestrebte Steady State erreicht ist.
    • Die Daten von klinischen Studien lassen darauf schließen, dass eine erfolgreiche Behandlung in den meisten Fällen möglich ist, wenn die Talspiegel im Blut 20 ng/ml nicht überschreiten. Bei der Beurteilung von Vollblutspiegeln ist die klinische Situation des Patienten zu berücksichtigen. In der klinischen Praxis liegen die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut in der ersten Zeit nach Lebertransplantationen gewöhnlich im Bereich von 5 - 20 ng/ml und bei nieren- und herztransplantierten Patienten bei 10 - 20 ng/ml. Während der darauffolgenden Erhaltungstherapie von Leber-, Nieren- und Herztransplantatempfängern lagen die Blutkonzentrationen in der Regel im Bereich von 5 - 15 ng/ml.
  • Spezielle Patientenpopulationen
    • Eingeschränkte Leberfunktion
      • Zur Aufrechterhaltung von Tacrolimus-Bluttalspiegeln im angestrebten Bereich kann bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen eine Herabsetzung der Dosis erforderlich sein.
    • Eingeschränkte Nierenfunktion
      • Da die Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tacrolimus ausübt, kann davon ausgegangen werden, dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist. Aufgrund des nephrotoxischen Potentials von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion (einschließlich einer regelmäßigen Bestimmung der Serumkreatininspiegel, einer Berechnung der Kreatininclearance und einer Überwachung des Harnvolumens) empfohlen.
    • Ethnische Zugehörigkeit
      • Im Vergleich zu Kaukasiern benötigen Patienten mit schwarzer Hautfarbe höhere Tacrolimus-Dosen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.
    • Geschlecht
      • Es gibt keine Hinweise darauf, dass männliche und weibliche Patienten andere Dosen benötigen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.
    • Ältere Patienten
      • Es gibt bislang keine Anhaltspunkte dafür, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist.
    • Kinder und Jugendliche
      • Die Sicherheit und Wirksamkeit von Advagraf® bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen begrenzte Daten vor, eine Dosierungsempfehlung kann noch nicht gegeben werden.

Indikation

  • Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei erwachsenen Nieren- oder Lebertransplantatempfängern.
  • Behandlung der Transplantatabstoßung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erweist, bei erwachsenen Patienten.

Kontraindikation

Kontraindikation (absolut), Wirkstoffprofil (kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

  • Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus oder einen der sonstigen Bestandteile.
  • Überempfindlichkeit gegen sonstige Makrolide.

Wechselwirkungen

Wechselwirkungen, wirkstoffbezogen
keine Berücksichtigung des arzneimittelrechtlichen Zulassungsstatus des Präparates bzw. produktspezifischer Angaben

schwerwiegend

Clozapin /Stoffe mit potenziell myelotoxischen UAW
Immunsuppressiva /Lumacaftor
Ocrelizumab /Immunsuppressiva
Immunsuppressiva /Blutegel
Immunsuppressiva /HIV-Protease-Inhibitoren
Neuroleptika, Ziprasidon und Analoge /Tacrolimus
Proteinkinase-Inhibitoren /Stoffe, die das QT-Intervall verlängern können
Immunsuppressiva /HCV-Protease-Inhibitoren
Tacrolimus /Sirolimus
Dabigatran /P-Glykoprotein-Inhibitoren
Lebend-Impfstoffe /Immunsuppressiva
Stoffe, die das QT-Intervall verlängern /Stoffe, die das QT-Intervall verlängern
Stoffe, die das QT-Intervall verlängern /Stoffe, die das QT-Intervall verlängern
Immunmodulatoren /S1P-Modulatoren
Cladribin /Immunsuppressiva
Brivudin /Immunsuppressiva
Natalizumab /Immunsuppressiva
Immunsuppressiva /Azol-Antimykotika
Saccharomyces cerevisiae (boulardii) /Immunsuppressiva
Streptozocin /Stoffe mit potentiell nephrotoxischen UAW
Mifamurtid /Calcineurin-Inhibitoren
Calcineurin-Inhibitoren /Johanniskraut

mittelschwer

Tacrolimus /Corticosteroide
Immunsuppressiva /Imiquimod
Bosentan /Immunsuppressiva
Immunsuppressiva /Barbiturate
HCV-Protease-Inhibitoren /Stoffe, die das QT-Intervall verlängern können
Immunsuppressiva /Dabrafenib
Mycophenolat /Calcineurin-Inhibitoren
Tot- und Toxoid-Impfstoffe /Immunsuppressiva
Immunsuppressiva /Imatinib
Immunsuppressiva /Grapefruit
Cholesterin-Synthese-Hemmer /Tacrolimus
Immunsuppressiva /Makrolid-Antibiotika
Immunsuppressiva /Amiodaron
Immunsuppressiva /Lorlatinib
Immunsuppressiva /Letermovir
Clofarabin /Stoffe mit potenziell nephrotoxischen UAW
Panobinostat /P-Glykoprotein-Inhibitoren
Immunsuppressiva /Enzalutamid
Abatacept /Immunsuppressiva
Tacrolimus /Ciclosporin
Tacrolimus /Schisandra
Immunsuppressiva /Phenytoin
Dimethylfumarat /Immunsuppressiva
Ranolazin /Calcineurin-Inhibitoren
Calcineurin-Inhibitoren /Idelalisib
Immunsuppressiva /Brigatinib
HCV-Inhibitoren /Immunsuppressiva
Kalium-Salze /Calcineurin-Inhibitoren
Methoxyfluran /Stoffe mit potentiell nephrotoxischen UAW
Calcineurin-Inhibitoren /Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten
Immunsuppressiva /Ritonavir
Talimogen laherparepvec /Immunsuppressiva
Pixantron /Calcineurin-Inhibitoren
Immunsuppressiva /Cobicistat
Calcineurin-Inhibitoren /Venetoclax
Immunsuppressiva /Calcium-Antagonisten
Ranolazin /Stoffe, die das QT-Intervall verlängern können
Immunsuppressiva /Amifampridin
P-Glykoprotein-Substrate /Dabrafenib
Tacrolimus /Proteinkinase-Inhibitoren
Immunsuppressiva /Rifamycine
Immunsuppressiva /Proteinkinase-Inhibitoren
Digitalis-Glykoside /P-Glykoprotein-Inhibitoren
Aminoglykosid-Antibiotika /Immunsuppressiva
Immunsuppressiva /Stiripentol

geringfügig

Immunsuppressiva /Dronedaron
Immunsuppressiva /Phosphatbinder
Tacrolimus /Antirheumatika, nicht-steroidale
CYP3A4-Substrate /Vandetanib
Immunsuppressiva /Reverse-Transkriptase-Hemmer, nicht-nukleosidische
CYP3A4-Substrate, diverse /Idebenon
Diuretika, kaliumsparende /Calcineurin-Inhibitoren
Calcineurin-Inhibitoren /Carboplatin
Streptozocin /Immunsuppressiva
Lomitapid /CYP3A4-Inhibitoren, schwache
P-Glykoprotein-Substrate /Proteinkinase-Inhibitoren
CYP3A4-Substrate /Vemurafenib
Immunsuppressiva /Pitolisant
Tacrolimus /Metoclopramid
Ethanol /Tacrolimus
Opioide /UGT2B7-Inhibitoren
Tacrolimus /Gyrase-Hemmer
Tacrolimus /Clotrimazol
Tacrolimus /Trimethoprim
Calcineurin-Inhibitoren /PARP-Inhibitoren
Rifaximin /P-Glykoprotein-Inhibitoren
P-Glykoprotein-Substrate /Ivacaftor
Immunsuppressiva /Berberin
Sildenafil /Tacrolimus
Proteinkinase-Inhibitoren /P-Glykoprotein-Inhibitoren
Tacrolimus /Protonenpumpen-Hemmer
Atezolizumab /Immunsuppressiva
Immunsuppressiva /Deferasirox
Colchicin /Tacrolimus
Trametinib /P-Glykoprotein-Inhibitoren
CYP3A4-Substrate /Tedizolid
Cannabidiol /UGT2B7-Inhibitoren
Mogamulizumab /Immunmodulatoren
Immunsuppressiva /ACE-Hemmer
Tacrolimus /Theophyllin
Tacrolimus /Metronidazol
P-Glykoprotein-Substrate /Ulipristal
CYP3A4, 2C- bzw. Pgp-Substrate /Cefiderocol
Dekongestiva /Stoffe, die das QT-Intervall verlängern können
CYP3A4-Substrate, diverse /Mifepriston
Ibrutinib /CYP3A4-Inhibitoren, schwache

unbedeutend

CYP3A4-Substrate /Bulevirtid

Zusammensetzung

WTacrolimus 1-Wasser5.11 mg
=Tacrolimus5 mg
HDrucktinte Opacode S-1-15083+
=Schellack+
=Phospholipide (aus Sojabohne)+
=Simeticon+
=Eisen (III) oxid+
=Hyprolose+
HEisen (III) hydroxid oxid x-Wasser+
HEisen (III) oxid+
HEthyl cellulose+
HGelatine+
HHypromellose+
HLactose 1-Wasser+
=Lactose510.9 mg
HMagnesium stearat+
HNatrium dodecylsulfat+
HTitan dioxid+
HGesamt Natrium Ion23 mg
=Gesamt Natrium Ion+

W = Wirksamer Bestandteil
H = Hilfsstoff

Risiken

Risiko Rating
Risiko für Krampfanfälle B
Kaliumspiegel B
Rating-Legende:
  1. A) Keine Arzneimittelwirkungen
  2. B) Leichte unerwünschte Arzneimittelwirkungen
  3. C) Mittlere unerwünschte Arzneimittelwirkungen
  4. D) Starke unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Packungsgrößen

Preis und Darreichungsform

Packungsgröße Preis Darreichungsform
30 Stück 623.66 € Retard-Kapseln
100 Stück 2037.04 € Retard-Kapseln
50 Stück 1032.05 € Retard-Kapseln
50 Stück kein gültiger Preis bekannt Retard-Kapseln

Rechtlichter Status und Verfügbarkeit

Packungsg. Verkehrsfähig Vertriebsfähig
30 Stück verkehrsfähig im Vertrieb
100 Stück verkehrsfähig im Vertrieb
50 Stück verkehrsfähig im Vertrieb
50 Stück verkehrsfähig im Vertrieb

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